Завод по производству мезилата данофлоксацина для инъекций

Если говорить о производстве мезилата данофлоксацина, многие ошибочно полагают, что главное — соблюсти стерильность. На деле же ключевой вызов — стабильность молекулы при лиофилизации. Помню, как на первом запуске в Руйчэне мы трижды переделывали цикл сушки из-за кристаллизации не в той полиморфной форме.

Технологические нюансы синтеза

Исходное сырьё для данофлоксацина мы закупали у двух поставщиков, но в итоге остановились на модификации от немецкого производителя — их мезилатная соль давала меньше гигроскопичных примесей. Пришлось пересматривать всю схему очистки, особенно этап перекристаллизации из изопропанола.

На участке стерильной фильтрации постоянно возникали проблемы с мембранами 0,22 мкм — некоторые партии активного вещества забивали поры уже после 200 литров. Пришлось ввести дополнительную ступень предфильтрации через кизельгур, хотя изначально технологическая карта этого не предусматривала.

Температурный режим при лиофилизации — отдельная головная боль. Мы эмпирическим путём выяснили, что для нашей линии оптимален градиент от -45°C до +25°C за 48 часов, но первые три партии пришлось утилизировать из-за образования аморфной фазы.

Оборудование и инфраструктура

В АО Шаньси Цзиньфукан Биофармацевтика производственный корпус спроектирован с учётом перепадов влажности в регионе Юньчэн — дополнительно установлены локальные ламинарные потоки над зонами розлива. Это решение оказалось дешевле, чем полная реконструкция вентиляции.

Автоклавы для стерилизации флаконов мы изначально брали китайского производства, но столкнулись с неравномерным прогревом камеры. Пришлось заменить ТЭНы на итальянские аналоги, хотя это увеличило стоимость эксплуатации на 15%.

Система очистки воды — обратный осмос плюс дистилляция — потребовала еженедельной замены картриджей из-за высокой жёсткости местной воды. Ввели дополнительную ступень умягчения через ионообменные смолы, что снизило расходы на обслуживание.

Контроль качества и валидация

Метод ВЭЖХ для определения содержания основного вещества разрабатывали почти полгода. Проблема была в пике мезиловой кислоты, который накладывался на пик данофлоксацина при использовании стандартной колбы С18.

При валидации методики стерильности выявили интересный нюанс: в среде ФТИ иногда наблюдался ложный рост микроорганизмов из-за следовых количеств изопропанола. Пришлось увеличить время продувки инертным газом после сушки.

Микробиологический мониторинг чистых помещений изначально вёл к ложным срабатываниям — оказалось, проблема в неправильном хранении чашек Петри. После перехода на готовые среды от АО Шаньси Цзиньфукан Биофармацевтика количество ложноположительных результатов снизилось втрое.

Регуляторные аспекты

При регистрации препарата возникли сложности с документацией на мезиловую кислоту — поставщик предоставил сертификаты качества, не соответствующие требованиям ЕАЭС. Пришлось проводить дополнительные исследования по определению остаточных растворителей.

Инспекция Росздравнадзора в 2022 году указала на несоответствие в маркировке транспортной тары — требования к хранению при температуре ниже -5°C должны были дублироваться на русском языке, хотя основное производство ориентировано на внутренний рынок Китая.

Сроки стабильности при ускоренном старении первоначально установили в 24 месяца, но после реальных испытаний пришлось сократить до 18 месяцев — сказалась высокая гигроскопичность мезилатной соли даже в герметично запаянных флаконах.

Экономика производства

Себестоимость одной ампулы мезилата данофлоксацина в итоге оказалась на 12% выше плановой — mainly из-за повышенного расхода растворителей на стадии очистки. Частично компенсировали за счёт оптимизации цикла лиофилизации.

Затраты на утилизацию отходов производства превысили расчётные на 30% — мезиловая кислота требует специальных методов обезвреживания, обычное сжигание не подходит.

Рентабельность линии в АО Шаньси Цзиньфукан Биофармацевтика вышла на плановые показатели только через два года после запуска, хотя изначально прогнозировали выход в плюс через 18 месяцев. Сказались дополнительные затраты на модернизацию системы вентиляции.

Перспективы развития

Сейчас рассматриваем переход на непрерывный синтез мезилата — пилотная установка уже тестируется в опытной зоне. Предварительные данные показывают возможное снижение себестоимости на 8-10% за счёт сокращения времени цикла.

Ведутся переговоры о локализации производства мезиловой кислоты на площадке в уезде Ричэн — сейчас её завозят из-за рубежа, что создаёт риски disruptions поставок.

Планируем расширить линейку лекарственных форм — в частности, разрабатываем форму пролонгированного действия для ветеринарного применения, что соответствует основному профилю АО Шаньси Цзиньфукан Биофармацевтика.